3月19日，前沿交叉學(xué)科研究院生物學(xué)研究中心程道軍教授課題組在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）發(fā)表了題為《USP8和Hsp70通過(guò)協(xié)同促進(jìn)Fzr蛋白的去泛素化及穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控核內(nèi)復(fù)制》(USP8 and Hsp70 regulate endoreplication by synergistically promoting Fzr deubiquitination and stabilization）的研究論文。該研究以家蠶絲腺和果蠅唾液腺為模式，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP8與分子伴侶Hsp70協(xié)同維持核內(nèi)復(fù)制細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控因子Fzr的蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而控制核內(nèi)復(fù)制進(jìn)程和器官大小。

核內(nèi)復(fù)制是一種特殊的細(xì)胞周期類(lèi)型，在動(dòng)植物中普遍存在。昆蟲(chóng)中研究最多的是家蠶的絲腺、果蠅的唾液腺和蝗蟲(chóng)的脂肪體，這些器官的細(xì)胞在胚胎期通過(guò)有絲分裂進(jìn)行增殖，進(jìn)入幼蟲(chóng)期后轉(zhuǎn)而發(fā)生核內(nèi)復(fù)制，進(jìn)行多輪DNA復(fù)制而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，導(dǎo)致染色體多倍化，從而促進(jìn)細(xì)胞和器官的快速生長(zhǎng)，并有利于重要功能蛋白的大量合成，如絲腺中的絲蛋白、唾液腺中的膠蛋白和脂肪體中的卵黃原蛋白。Fzr蛋白是核內(nèi)復(fù)制細(xì)胞周期進(jìn)入和維持的關(guān)鍵調(diào)控因子，功能非常保守，但Fzr蛋白穩(wěn)定性的維持機(jī)制尚不清楚。

本研究在家蠶絲腺和果蠅唾液腺中開(kāi)展特異性遺傳操作，篩選到通過(guò)維持Fzr蛋白穩(wěn)定性來(lái)調(diào)控核內(nèi)復(fù)制進(jìn)程的去泛素化酶USP8。研究發(fā)現(xiàn)，USP8基因的敲除或敲降使Fzr蛋白水平降低，并導(dǎo)致腺體變小、細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制受阻、染色體倍數(shù)降低、細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)紊亂等異常表型，這些異常表型可被Fzr過(guò)表達(dá)所挽救。具體作用機(jī)制方面，USP8與Fzr發(fā)生蛋白互作，從而促進(jìn)Fzr蛋白去泛素化，最終抑制其發(fā)生泛素化降解；分子伴侶Hsp70通過(guò)與Fzr蛋白互作來(lái)促進(jìn)Fzr正確折疊，從而增強(qiáng)Fzr與USP8間的互作，并影響核內(nèi)復(fù)制進(jìn)程。

本研究建立了調(diào)控核內(nèi)復(fù)制進(jìn)程并影響器官大小和功能的USP8-Hsp70-Fzr信號(hào)級(jí)聯(lián)通路，首次揭示了蛋白質(zhì)去泛素化途徑在核內(nèi)復(fù)制細(xì)胞周期維持和多倍體器官生長(zhǎng)發(fā)育中的關(guān)鍵作用，也為理解家蠶絲腺發(fā)育及絲蛋白合成的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角。

前沿交叉學(xué)科研究院生物學(xué)研究中心/西部（重慶）科學(xué)城種質(zhì)創(chuàng)制大科學(xué)中心錢(qián)文良副教授和博士生研究生張星、袁冬琴為論文共同第一作者，程道軍教授和錢(qián)文良副教授為論文共同通訊作者。中心夏慶友教授和山東農(nóng)業(yè)大學(xué)周紫章教授對(duì)本研究給予指導(dǎo)。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、重慶市技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目、重慶市青年創(chuàng)新人才項(xiàng)目等項(xiàng)目資助。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq9111